贲门癌与其它肿瘤一样病因不详可能与饮食因素环境因素遗传因素以及幽门螺杆菌感染有关，另外存在诸如慢性萎缩性胃炎，胃溃疡，胃息肉，胃粘膜上皮细胞化生及胃粘膜上皮异型增生等癌前变化，经过近年来的研究，根据贲门癌患者发病的特点、地区差异等提示可能与下列因素有关：
1. 饮食因素：粮食、酸菜、霉变食物及霉变食物的某些真菌及代谢产物都是贲门癌发病的重要危险因素，特别是进食过快、刺激性过大、长期进食粗、硬、辣等食物。
2. 营养因素：膳食中缺乏维生素、蛋白质及必要的脂肪酸，导致胃粘膜增生，甚至贲门癌变。
3. 不良的饮食习惯：最常见的是吸烟和饮酒，导致食管粘膜长期接受刺激和损害，发生贲门癌变。
4. 化学因素：亚硝胺最具有致贲门癌的作用。
5. 微量元素：贲门癌高发区的水土中缺乏钼、硒、锌、镁等元素，导致含量降低；特别是缺锌可致食管上皮角化，增加亚硝酸胺的致癌作用。
